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06. November 2011 17:50 Uhr

Freiburgs Nobel-Maus

Bruce Beutler ist neuer Medizinnobelpreisträger. Das hat er auch zwei Freiburger Forschern zu verdanken.

  1. Verschaffte Freiburger Forschern späten Ruhm: eine Labormaus Foto: Verwendung weltweit, usage worldwide

  2. Professor Freudenberg und ihre Labormannschaf Foto: privat

Auch in Freiburg kann man sich im Glanz des Nobelpreises sonnen: "Liebe Marina, lieber Chris", beantwortet Bruce Beutler, seit dem 3. Oktober zusammen mit zwei anderen Kollegen höchst dekorierter Immunsystem-Forscher der Welt, die Gratulationsmail aus dem hiesigen Max-Planck-Institut für Immunbiologie. "Ihr seid Teil der Geschichte" (dieses Nobelpreises, Anm. der Redaktion), "und ich werde mich immer daran erinnern."

Ein wenig Stolz leuchtet schon in den Augen von Marina Freudenberg und Chris Galanos, als sie die Antwort ihres amerikanischen Freundes vorlesen. "Wir bekommen die ganze Zeit Anrufe und Mails von Kollegen, weil wir mit auf einem Nobelpreis-Paper stehen", berichtet die Professorin und Arbeitsgruppenleiterin am Max-Planck-Institut. Ein Paper, das sei vielleicht an dieser Stelle erklärt, ist in Forscherkreisen der Ausweis des wissenschaftlichen Erfolges. Je höher das Ansehen der Fachzeitschrift, die die Forschungsarbeit für abdruckenswert befunden hat, desto wichtiger der Durchbruch.

"Defective LPS Signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr Mime: Mutations- in Tlr4Gene" nennt sich kryptisch der Artikel in der Zeitung Science vom 11. Dezember 1998, der Bruce Beutler nun den wichtigsten Wissenschaftspreis eingebracht hat. Und tatsächlich sind unterhalb dieses Titels in engster räumlicher Nähe zu Beutlers eigenem auch die Namen der beiden Freiburger Forscher zu finden – auch das ein Ausweis von enger und fruchtbarer Zusammenarbeit.

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Dank dieser Zusammenarbeit weiß die Medizin heute, dass das menschliche Abwehrsystem weitaus klüger ist, als einst angenommen. Bis Ende der 80er Jahre galt der Wissenschaft dessen einer Teil, das so genannte angeborene Immunsystem, als ein Trupp geradezu primitiver Fress- und Killerzellen, der blindlings über jeden Eindringling herfällt, der ins Körperinnere vordringt. Eine Fehleinschätzung, wie die Medizin nun weiß. Genau wie die Lymphozyten, die als Immun-Elitetruppen später in den Kampf eingreifen, sind auch die Zellen dieser Vorhut in der Lage, Feinde zu erkennen, gezielt anzugreifen und sich passende Hilfe zu holen. Einen "Paradigmenwechsel" nennt Marina Freudenberg die Leistung ihres Kollegen 13 Jahre später.

Als sich ihre und die Wege ihres Mannes Chris Galanos mit denen von Bruce Beutler kreuzten, strebte das Forscherpaar eigentlich in eine andere wissenschaftliche Richtung. "Wir beschäftigen uns seit mehr als 30 Jahren mit Endotoxinen", erklärt Galanos, einst Chef der Freiburger Arbeitsgruppe und inzwischen engagiert weiter forschender Pensionär. Nur wenig andere Substanzen sind in vergleichbar mikroskopisch kleinen Dosierungen in der Lage, im menschlichen Körper ähnlich viel Unheil anzurichten – oder so viel Gutes.

Zum ersten Mal wurde die Medizin auf diese Lipopolysaccharide, kurz LPS, in der Außenwand bestimmter Bakterien aufmerksam, als sie sie als Verursacher des sogenannten Endotoxin-Schocks entlarvte. Diese gefürchtete und oft tödliche Komplikation einer Infektion mit sogenannten gramnegativen Bakterien tritt ein, wenn sich die Endotoxine im Körper verteilen. In den Immunzellen lösen die LPS eine Art Großalarm aus: Andere Abwehrzellen werden zusammengetrommelt, das Blut gerinnt und sickert durch plötzlich undichte Gefäße aus den Adern. Bei einer entzündeten Wunde vor Ort ist das erwünscht, wenn es überall im Körper gleichzeitig geschieht, eine Katastrophe. Die Folge: Wird nicht rechtzeitig eingegriffen, brechen Kreislauf und Organfunktion zusammen.

Wie fatal bereits kleinste LPS-Dosen sind, konnte Galanos, ganz der Forscher alter Schule, einst im Selbstversuch testen: "Zuerst wird man euphorisch, dann kommt der Schüttelfrost und am Ende liegt man mit über 40 Grad Fieber im Bett und meint, man stirbt". Und dennoch ist der Körper mit diesem Gift über die zahlreichen Bakterien im Darm eigentlich ständig im Kontakt – zum Glück: "Auf diesem Weg stimulieren die Endotoxine unser Immunsystem und halten es fit", erklärt Marina Freudenberg. Noch erstaunlicher: Bei Mäusen kann eine kleine Dosis LPS sogar Tumoren den Garaus machen.

"Anfang der 80er Jahre war es uns möglich, das Endotoxin erstmals in seiner Reinform zu isolieren, wir wussten, es entfaltet seine Wirkung über Makrophagen, über Fresszellen, die dann wiederum andere Substanzen wie den Tumornekrosefaktor ausschütten", erzählt Galanos. "Die große Frage war, wie wirkt das Endotoxin auf die Makrophagen". Weltweit machten sich die Forscher auf die Suche. Der Preis in diesem Wettrennen winkte demjenigen, der den Rezeptor entdeckte, mit dem die Mikrobensubstanz die Fresszellen auf Alarmstufe Rot schaltet.

Die Freiburger sahen sich in einer guten Ausgangsposition. Ihr Trumpf: Eine Maus. "Wir hatten von dem Kollegen Coutinho einen Stamm bekommen, dem genau dieser Rezeptor zu fehlen schien", erzählt die Expertin. Die sonst so fatale Spritze mit Endotoxin blieb bei diesen Nagern ohne Wirkung – ein teuer erkaufter Vorteil, denn gleichzeitig erwiesen sich die Tiere vielen Infektionen gegenüber als fast wehrlos. Die Vermutung lag nah, dass bei den Nagern im Erbgut mit einem bestimmten Gen genau derjenige Bauplan fehlte, der die Informationen für die gesuchte Struktur enthielt. Heutzutage ist dank der Entschlüsselung des Erbguts jeder Winkel des Mäusegenoms kartiert und so wäre die Identifizierung der fehlenden DNA-Abschnitte kein Problem. Damals, in den Jugendjahren der Gentechnik, war es ein aufwändiger Job für Spezialisten. Hilfe musste her und fand sich in Gestalt von Bruce Beutler, dem 20 Jahre später die Entdeckung genau dieses Rezeptors den Medizinnobelpreis einbrachte.

"1990 haben wir Bruce zu einer regionalen Forschungskonferenz eingeladen", erzählt Galanos. Sehr lange habe man mit ihm im eigenen Haus diskutiert. Wie könnte der Weg zur Entschlüsselung des Gens aussehen? Und über das Erbgut welcher Maus könne er führen? Denn: "Es gab damals noch einen zweiten Mausstamm, der sich ebenfalls in Laborversuchen als Endotoxin-resistent erwiesen hatte", so der Forscher.

Allerdings mit einem kleinen, aber entscheidenden Unterschied. Im Gegensatz zu den Freiburger Mäusen blieb der andere Stamm nicht immer unbeeindruckt von einer Spritze LPS. Litten die Nager unter einer anderen Infektion, reagierten sie plötzlich wieder sehr sensibel auf das Endotoxin. Ein bekanntes Phänomen, auch bei vielen Säugetieren ist zu beobachten, dass eine Infektion die Empfindlichkeit für Endotoxin bis um den Faktor 100 000 steigern kann. Bei dem anderen Mäusestamm, so die Schlussfolgerung, schien das Rezeptor-Gen zwar beschädigt, aber immer noch vorhanden.

Beutler machte sich dennoch mit den anderen Tieren an die Arbeit. "Obwohl es eigentlich viel einfacher ist, ein fehlendes als ein leicht beschädigtes Gen zu identifizieren", sagt Galanos. Der Amerikaner kreuzte seine Mäuse hin und her, entnahm ihr Erbgut, verglich ein ums andere Mal den Einfluss seiner Zuchtexperimente auf die DNA und die Endotoxin-Empfindlichkeit der Tiere. Das Ziel: Durch sogenanntes Positional Cloning anhand bestimmter Marker und Nachbargene die Position des fraglichen Abschnittes auf den 40 Chromosomen zu ermitteln.

Die Maus entschied das

Wissenschafts-Rennen.

Sechs Jahre später, erzählt Marina Freudenberg, war er fast am Ziel. Nur zwei Kandidatengene waren noch übrig, dafür saß ihm allerdings auch inzwischen ein in die gleiche Richtung forschender Kollege aus Kanada im Nacken. "Wir haben alle geschwitzt", erinnern sich seine deutschen Freunde "Das war wie ein Wettlauf." Hilfesuchend wandte sich der Amerikaner erneut nach Freiburg. Ob ihm die Kollegen ein letztes Mal ein paar Erbgutproben ihrer Mäuse zusenden könnten. Natürlich halfen die gerne. Und tatsächlich: Eines der beiden Kandidaten-Gene war bei der Freiburger Maus nicht vorhanden. "Das war der Beweis", erinnert sich Marina Freudenberg, "Bruce konnte den Artikel an Science schicken."

Was folgte, war "ein Run" auf das Forschungsgebiet angeborenes Immunsystem, "der Artikel war wie ein Zündfunke", erzählt Galanos. Seitdem wurden neben dem von Beutler identifizierten Toll-like-Rezeptoren-4 zahlreiche weitere Strukturen gefunden. Fühler, mit deren Hilfe die Fresszellen auch auf Spuren fremder DNA, andere Keime oder absterbende Zellen reagieren. Erst jüngst half Freudenbergs Team zu beweisen, dass auch Nickel bei einer Kontaktallergie die Abwehrzellen über Toll-like-Rezeptoren reizt. "Selbst bei der Entstehung einer Atherosklerose scheinen die Rezeptoren eine Rolle zu spielen", erklärt Galanos.

Aber ist das auch einen Nobelpreis wert? "Mit Sicherheit", sagen die beiden Forscher. "Am Anfang haben wir zwar auch nicht daran geglaubt. Aber als die Entdeckung dann diesen Boom auslöste, da haben wir schon gedacht: Irgendwann wird der Bruce den Nobelpreis bekommen." Und zwei Freiburger Forscher ein kleines bisschen mit ihm.

Autor: mich